KARDIODIABETOLOGIA - GABINET KONSULTACYJNY

Nowe leki w diabetologii a bezpieczeństwo chorych!

Firmy farmaceutyczne wprowadzają coraz więcej nowych leków przeciwcukrzycowych zarejestrowanych na podstawie badań klinicznych III fazy, które najczęściej są sponsorowane przez producentów leków. Badania III fazy są niezbędnie konieczne do wykazania skuteczności terapeutycznej w celu rejestracji leku i jego stosowania w wielomilionowych populacjach chorych. Jednakże dopiero wieloośrodkowe randomizowane badania kliniczne IV fazy prowadzone po zakończeniu rejestracji mogą wykazać bezpieczeństwo i ekonomicznie uzasadnioną skuteczność wprowadzanych nowych drogich leków do terapii

Od 2008 roku Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) wymaga przeprowadzania randomizowanych badań klinicznych na dużych grupach pacjentów celem oceny szczególnie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego każdego nowego leku przeciwcukrzycowego, który ma zostać wprowadzony na rynek farmaceutyczny.
Wykazano, że stosowane leki przeciwcukrzycowe nie są bezpieczne dla układu krążenia. Rozyglitazon, doustny lek przeciw cukrzycowy z grupy tiazolidynedionów, po 10 latach stosowania u chorych został w 2010 roku wycofany w Europie.
Udowodniono, że leczenie chorych na cukrzycę rozyglitazonem powodowało istotnie częstsze występowanie zawałów serca i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Leki przeciwcukrzycowe powinny być nie tylko skuteczne w uzyskaniu normoglikemii, ale także bezpieczne dla chorych i ich układu sercowo-naczyniowego.
Postęp cywilizacyjny prowadzi nie tylko do zwiększonej zachorowalności na zaburzenia metaboliczne, otyłość i cukrzycę, ale także równolegle na choroby układu krążenia.

Według danych Głównego Urzędu Statystycznego przyczyny kardiologiczne są powodem niemal 50% wszystkich zgonów w Polsce, a chorzy na cukrzycę są grupą obarczoną szczególnie dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Bezpieczeństwo kardiologiczne leków stosowanych  u chorych na cukrzyce z powiklaniami a typie makro i mikroangiopatii powinna być priorytetem
Z przeprowadzonych badań naukowych wynika, że bezpieczeństwo stosowania nowych leków przeciwcukrzycowych jest różne. Nie wszystkie są bezpieczne a tylko niektóre mogą redukować ryzyko zgonu z przyczyn kardiologicznych.
Podstawowymi lekami do leczenia cukrzycy insulinoniezależnej z otyłością jest nadal metformina i pochodne sulfonylomocznika lub insulina.
Jednakże wprowadzono do leczenia nowe leki; flozyny, glitazony oraz leki inkretynowe, do których zalicza się inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 i analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1.

Wraz z pojawianiem się nowych grup leków przeciwcukrzycowych poszerzają się możliwości terapeutyczne, a wybór metody leczenia powinien być zindywidualizowany aby osiągnąć maksymalną skuteczność terapeutyczną oraz zmniejszyć ryzyko zawału i udaru oraz zgonu z każdej innej przyczyny u chorych na cukrzycę.

Inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2 (flozyny)

Empagliflozyna, należąca do inhibitorów SGLT-2 (transportera sodowo-glukozowego typu 2), jest prawdopodobnie lekiem bezpiecznym dla obciążonych kardiologicznie pacjentów, prawdopodobnie także lekiem przyczyniającym się do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.
Badanie EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) oceniające bezpieczeństwo empagliflozyny w grupie osób chorujących na cukrzycę typu 2 obciążonych chorobami układu krążenia, wykazało w porównaniu z placebo istotną, bo aż 14% redukcję ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem. Obecnie przeprowadzane są badania oceniającymi bezpieczeństwo kanagliflozyny – CANVAS (CANagliflozin cardiovascular Assessment Study) oraz dapagliflozyny – DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovacuLAR Events), po zakończeniu których będzie można ocenić, czy korzystny efekt jest efektem całej klasy, czy tylko empagliflozyny.

Analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1 ( analogi GLP-1)

Liksysenatyd, oceniany w badaniu ELIXA (The Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome), był bezpieczny dla układu sercowo-naczyniowego i „neutralny” w niewydolności serca, nie wykazano jednak korzystnego działania na układ krążenia w porównaniu z placebo. Liraglutyd w badaniu LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Results), charakteryzował się bezpieczeństwem sercowo-naczyniowym, zdarzenia sercowo-naczyniowe i zgon z jakiejkolwiek przyczyny występowały rzadziej niż w grupie stosującej placebo. Jednakże, czy pozbawienie chorych na cukrzycę leczenia liraglutydem było etycznie uzasadnione? Opisano także rzadsze występowanie niewydolności serca u stosujących go chorych, wynik nie był jednak istotny statystycznie. Do grupy analogów GLP-1 należą także cząsteczki o przedłużonym działaniu, np. dotąd niezarejestrowany semaglutyd, którego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe oceniano w badaniu SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes). Wykazano, że semaglutyd wykazywał mniejsze ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru niezakończonego zgonem w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. Trwają badania innych analogów GLP-1 o przedłużonym uwalnianiu, tj. EXSCEL (EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial) z zastosowaniem eksenatydu oraz REWIND (Researching Cardiovascular Events with Weekly Incretin in Diabetes) sprawdzające bezpieczeństwo dulaglutydu.

Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (gliptyny)

Leki z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4, tzw. gliptyny, badano pod względem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. W badaniach CXAMINE (Examination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome) dla alogliptyny, SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Record in Patients with Diabetes Mellitus – Trombolysis in Myocardial Infartion 53) dla saksagliptyny, TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) dla sytagliptyny. Wykazano, że są one bezpieczne dla chorych na cukrzycę o dużym ryzyku sercowo-naczyniowym, jednakże nie wykazano redukcji ryzyka zgonu. Udowodniono zwiększoną częstość występowania niewydolności zastoinowej serca u chorych na cukrzycę leczonych gliptynami. Stosowanie saksagliptyny zwiększało istotnie częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, alogliptyna zwiększała nieistotnie statystycznie, częstość hospitalizacji, natomiast w przypadku wildagliptyny VIVID (Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes) nie obserwowano częstszych hospitalizacji.
W grupie chorych leczonych wildagliptyną występowało zwiększone ryzyko zgonów w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo.
W przeprowadzonych metaanalizach stwierdzono, że stosowanie tych leków może powodować aż o 25% częstość hospitalizacji z powodu niewydolności zastoinowej serca, oraz w metaanalizach z alogliptyną, sytagliptyną i saksagliptyną, w których nie stwierdzono istotności statystycznej.
Niezakończono jeszcze badania CAROLINA (CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes) poświęcone linagliptynie.

Glitazony

Badanie PRO-active (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) przeprowadzono na jedynym dostępnym na rynku farmaceutycznym tiazolidynedionu, pioglitazonu, ( rozyglitazon wykreślono z rejestru) nie wykazało zwiększonego ryzyka w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych.
Stwierdzono, że terapia pioglitazonem powoduje redukcję całkowitej śmiertelności, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru oraz nieistotne statystycznie zmniejszenie ryzyka choroby wieńcowej i choroby naczyń obwodowych.
Należy podkreślić, że w badaniu obserwowano zwiększenie częstości występowania niewydolności zastoinowej serca bez wpływu na zwiększenie śmiertelności, a niewydolność serca pozostaje przeciwwskazaniem do stosowania tego leku.

Leczenie chorych na cukrzycę insulino niezależna typ 2 powinno być wielokierunkowe i zindywidualizowane czyli „szyte na miarę”, a nowo wprowadzone leki przeciwcukrzycowe o potwierdzonym bezpieczeństwie sercowo-naczyniowym mogą powodować, że „strój” ten bę∂zie pomocny w bezpiecznej redukcji ryzyka zgonów.
W Polsce stosowanie nowych farmakoterapii nie zawsze jest możliwe z powodu braku refundacji leków nowych generacji, niskiego statusu ekonomicznego chorych na cukrzycę, złych nawyków żywieniowych, brak aktywności fizycznej i nie przestrzegania zaleceń lekarskich ( zjawisko non – compliance).

Opracowano na podstawie: Medycyna Praktyczna online, 14 lipiec 2017

 

Piśmiennictwo:
1. Ampudia-Blasco F.J. Romera I., Arino B., Gomis R.: Following the results of the EMPA-REG OUTCOME trial with empagliflozin, is it possible to speak of a class effect? Int. J. Gen. Med. 2017; 10: 23–26
2. Bhatt D.L., Cavender M.A.: Do dipeptidyl peptidase-4 inhibitors increase the risk of heart failure? JACC Heart Fail. 2014; 2: 583–585
3. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. i wsp.: Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–1289
4. Holman R.R., Sourij H., Califf R.M.: Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering drugs or strategies in type 2 diabetes. Lancet 2014; 383: 2008–2017
5. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., i wsp.: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 1834–1844
6. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. i wsp.: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 311–322
7. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. i wsp.: Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2247–2257