Flozyny a leki przeciwbólowe: ocena ryzyka interakcji

Obie grupy leków mogą więc spotkać się poza kontrolą lekarza, a ich połączenie może pogorszyć czynność nerek.

Problem nie polega na klasycznej interakcji enzymatycznej. Nie chodzi o to, że NLPZ zwiększają stężenie flozyny albo że flozyna hamuje metabolizm ibuprofenu. Mechanizm jest hemodynamiczny. Dotyczy przepływu nerkowego, objętości wewnątrznaczyniowej i filtracji kłębuszkowej.

Interakcje flozyn z lekami przeciwbólowymi wymagają szczególnej ostrożności u osób z przewlekłą chorobą nerek, niewydolnością serca, cukrzycą, nadciśnieniem, w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor układu renina–angiotensyna–aldosteron i lek moczopędny.

Flozyny chronią nerki w obserwacji długoterminowej, ale nie neutralizują ostrego ryzyka wynikającego z odwodnienia i zastosowania NLPZ.

Mechanizm nefrotoksyczności: dwa różne szlaki, jeden narząd

Flozyny blokują kotransporter sodowo-glukozowy typu 2 w kanaliku proksymalnym. Skutkiem jest glukozuria. Wzrasta również wydalanie sodu. Pojawia się diureza osmotyczna, a u części pacjentów także niewielkie zmniejszenie objętości osocza i ciśnienia tętniczego.

Ten mechanizm jest podstawą korzyści klinicznych. Inhibitory SGLT2 zmniejszają ciśnienie śródkłębuszkowe i obciążenie filtracyjne. W badaniach dotyczących cukrzycy, przewlekłej choroby nerek i niewydolności serca wykazano ich działanie nefroprotekcyjne oraz redukcję ryzyka progresji choroby nerek. Nie oznacza to jednak pełnej ochrony przed ostrym uszkodzeniem nerek.

Na początku terapii flozyną może wystąpić przejściowy spadek eGFR. Zwykle jest to efekt zmiany hemodynamiki kłębuszkowej, a nie toksycznego uszkodzenia miąższu nerki. Interpretacja wymaga porównania z wartością wyjściową, oceny nawodnienia i analizy pozostałych leków.

NLPZ działają inaczej. Ibuprofen, naproksen, diklofenak i inne leki z tej grupy hamują cyklooksygenazę oraz syntezę prostaglandyn. W nerkach prostaglandyny rozszerzają tętniczkę doprowadzającą, szczególnie w warunkach zmniejszonej perfuzji. Po zahamowaniu ich syntezy dochodzi do skurczu tętniczki doprowadzającej.

Konsekwencje mogą obejmować:

• zmniejszenie przepływu krwi przez kłębuszki;
• obniżenie ciśnienia filtracyjnego;
• spadek eGFR;
• wzrost stężenia kreatyniny;
• zatrzymanie sodu i wody;
• nasilenie obrzęków i wzrost ciśnienia tętniczego;
• ostre uszkodzenie nerek, zwłaszcza przy współistniejącym odwodnieniu.

Ryzyko powstaje na poziomie farmakodynamiki. Flozyna zwiększa utratę płynu i sodu. NLPZ ogranicza mechanizm rozszerzający naczynie doprowadzające. Jeżeli dodatkowo nerka otrzymuje mniejszy przepływ z powodu leczenia inhibitorem ACE lub sartanu, rezerwa autoregulacyjna zostaje ograniczona.

Nie ma podstaw, by twierdzić, że każda pojedyncza dawka ibuprofenu u osoby przyjmującej flozynę prowadzi do bezmoczu lub dializoterapii. Takie ryzyko zależy od stanu klinicznego, dawki, czasu terapii, wieku, funkcji nerek, nawodnienia oraz innych leków. Nie ma też wystarczających danych, by wiarygodnie uporządkować poszczególne flozyny według ryzyka nefrotoksycznego w połączeniu z NLPZ.

„Triple Whammy” i rozszerzona triada hemodynamiczna

Klasyczne zjawisko „Triple Whammy” oznacza połączenie trzech elementów:

1. inhibitora ACE lub sartanu;

2. leku moczopędnego;

3. NLPZ.

Każda grupa wpływa na inny element autoregulacji nerkowej. Inhibitor ACE lub sartan zmniejsza napięcie tętniczki odprowadzającej. Diuretyk obniża objętość wewnątrznaczyniową. NLPZ powoduje skurcz tętniczki doprowadzającej. W efekcie ciśnienie filtracyjne może spaść gwałtownie.

Flozyna nie jest klasycznym diuretykiem pętlowym ani tiazydowym. Jej działanie diuretyczne ma odmienny mechanizm. W praktyce klinicznej może jednak nasilać utratę sodu i wody, szczególnie u pacjenta leczonego równocześnie diuretykiem pętlowym, na przykład furosemidem. Z tego powodu schemat:

• flozyna;
• ACE-I albo sartan;
• diuretyk;
• NLPZ;

należy traktować jako układ wysokiego ryzyka, zwłaszcza w czasie gorączki, biegunki, wymiotów, ograniczonego przyjmowania płynów lub intensywnego wysiłku w wysokiej temperaturze.

W takim układzie nie wystarczy sprawdzić, czy leki są „dopuszczone razem”. Należy ocenić efekt całego schematu na perfuzję nerkową.

Co zwiększa prawdopodobieństwo ostrego uszkodzenia nerek

Największe znaczenie mają czynniki kliniczne, nie sama nazwa preparatu. Ryzyko rośnie przy:

• eGFR obniżonym przed rozpoczęciem leczenia;
• przewlekłej chorobie nerek;
• wieku podeszłym;
• niewydolności serca;
• marskości wątroby lub skłonności do wodobrzusza;
• leczeniu diuretykiem pętlowym;
• jednoczesnym stosowaniu ACE-I lub sartanu;
• intensywnej terapii hipotensyjnej;
• sepsie, gorączce albo infekcji z utratą płynów;
• biegunce lub wymiotach;
• ograniczeniu podaży płynów;
• dużej dawce lub długim czasie stosowania NLPZ;
• przyjmowaniu kilku preparatów przeciwbólowych o podobnym mechanizmie.

Problemem bywa dublowanie substancji. Pacjent może przyjąć ibuprofen, a następnie preparat złożony zawierający inny NLPZ. Może też uznać diklofenak w żelu za całkowicie pozbawiony działania ogólnoustrojowego. Wchłanianie przez skórę jest mniejsze niż po podaniu doustnym, ale nie zawsze jest zerowe. Znaczenie kliniczne zależy od powierzchni aplikacji, czasu terapii, dawki i stanu skóry.

Odwodnienie zmienia profil ryzyka

Sama diureza osmotyczna nie oznacza automatycznie odwodnienia. Ryzyko rośnie wtedy, gdy utrata płynów nie jest kompensowana albo gdy pacjent ma ograniczoną zdolność utrzymania prawidłowej objętości krwi krążącej.

Flozyny zwiększają wydalanie glukozy i sodu. Wysoka glikemia może dodatkowo nasilać diurezę osmotyczną. Jeżeli w tym samym czasie występują wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszone przyjmowanie płynów, dochodzi do spadku objętości wewnątrznaczyniowej. NLPZ ogranicza wtedy rozszerzenie tętniczki doprowadzającej. Mechanizm kompensacyjny zostaje osłabiony.

Objawy ostrzegawcze nie są swoiste. Mogą obejmować:

• wyraźne zmniejszenie ilości oddawanego moczu;
• narastające pragnienie i suchość błon śluzowych;
• zawroty głowy przy pionizacji;
• osłabienie i spadek tolerancji wysiłku;
• obrzęki kończyn dolnych;
• gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego;
• nudności lub pogorszenie stanu ogólnego;
• splątanie u pacjentów starszych.

Brak objawów nie wyklucza pogorszenia filtracji. Ostre uszkodzenie nerek może zostać rozpoznane dopiero na podstawie wzrostu kreatyniny i zmiany eGFR. W określonych sytuacjach potrzebna jest również ocena stężenia potasu, sodu, wodorowęglanów i glikemii.

Szczególne znaczenie ma sytuacja, w której pacjent przyjmuje lek przeciwbólowy z powodu infekcji. Gorączka i ograniczenie podaży płynów są wtedy częścią tego samego ryzyka. NLPZ może zmniejszyć ból i temperaturę, ale jednocześnie pogorszyć czynność nerek oraz sprzyjać retencji sodu. U osoby z niewydolnością serca dodatkowym problemem jest możliwość dekompensacji krążenia.

Paracetamol jako lek pierwszego wyboru w wielu sytuacjach

Paracetamol nie hamuje nerkowej syntezy prostaglandyn w sposób typowy dla NLPZ. Nie wywołuje tego samego skurczu tętniczki doprowadzającej i nie powoduje charakterystycznej dla NLPZ retencji sodu oraz wody. Z tego względu jest uznawany za najbezpieczniejszy lek przeciwbólowy pierwszego wyboru u pacjentów z chorobami nerek i przyjmujących flozyny, o ile nie ma przeciwwskazań klinicznych.

Nie oznacza to pełnej dowolności dawkowania. Paracetamol może powodować ciężkie uszkodzenie wątroby po przekroczeniu dawki lub w określonych stanach zwiększonej podatności. Przed zastosowaniem trzeba uwzględnić:

• choroby wątroby;
• regularne spożywanie alkoholu;
• niedożywienie;
• małą masę ciała;
• długotrwałe przyjmowanie leku;
• obecność paracetamolu w preparatach złożonych.

Szczególnie często dochodzi do niezamierzonego podwojenia dawki. Pacjent przyjmuje paracetamol osobno, a jednocześnie preparat na przeziębienie albo lek przeciwbólowy z dodatkiem tej samej substancji. Ocena powinna obejmować sumę dobową ze wszystkich produktów.

Jeżeli ból utrzymuje się mimo prawidłowego stosowania paracetamolu, problemem staje się nie tylko wybór kolejnego leku. Potrzebna jest diagnoza przyczyny bólu. Długotrwałe samoleczenie NLPZ maskuje objawy, zwiększa ekspozycję na lek i utrudnia ocenę ryzyka.

NLPZ: nie wszystkie sytuacje są równoważne

Ibuprofen, naproksen i diklofenak należą do tej samej szerokiej grupy, ale nie tworzą identycznego profilu klinicznego. O ryzyku decydują dawka, czas stosowania, droga podania, funkcja nerek, stan nawodnienia oraz choroby współistniejące.

Krótkotrwała ekspozycja na małą dawkę nie jest równoważna wielodniowej terapii dużą dawką. Nie oznacza to jednak, że można automatycznie uznać ją za bezpieczną. U pacjenta z przewlekłą chorobą nerek, niewydolnością serca i leczeniem wielolekowym margines bezpieczeństwa jest mniejszy.

Dodatkowym problemem jest wpływ NLPZ na układ sercowo-naczyniowy. Retencja sodu i wody może osłabiać działanie leków hipotensyjnych, zwiększać ciśnienie i pogarszać objawy niewydolności serca. W tej populacji decyzja o zastosowaniu NLPZ powinna być bardziej restrykcyjna niż u osoby bez chorób przewlekłych.

U pacjentów przyjmujących antykoagulanty ryzyko jest szersze niż samo uszkodzenie nerek. Dochodzi zagrożenie krwawieniem z przewodu pokarmowego. Jeżeli mimo to NLPZ jest rozważany, w przekazanej dokumentacji wskazano limit 1200 mg ibuprofenu na dobę przy jednoczesnym stosowaniu antykoagulantów. Nie jest to uniwersalna rekomendacja dla każdego pacjenta. Nie zastępuje oceny rodzaju antykoagulantu, wskazania do leczenia, wieku, funkcji nerek i ryzyka krwawienia.

Jak prowadzić terapię, gdy pojawia się ból

Bezpieczeństwo stosowania SGLT2 z NLPZ zależy od kontroli sytuacji ostrej. Najmniejszy błąd polega na automatycznym sięganiu po preparat OTC bez przeglądu całej listy leków.

Przed przyjęciem leku przeciwbólowego należy ustalić:

• czy pacjent przyjmuje flozynę i z jakiego wskazania;
• czy stosuje ACE-I, sartan, diuretyk lub antagonistę aldosteronu;
• czy ma rozpoznaną przewlekłą chorobę nerek;
• czy w ostatnich dniach występowały wymioty, biegunka, gorączka albo ograniczenie podaży płynów;
• czy przyjmuje antykoagulant lub lek przeciwpłytkowy;
• czy preparat złożony nie zawiera już paracetamolu albo NLPZ;
• czy ból wymaga diagnostyki, a nie kolejnej dawki leku.

Przy leczeniu wielolekowym sensowny jest przegląd farmakoterapii obejmujący także leki bez recepty, żele, preparaty na przeziębienie i suplementy. Lista sporządzona wyłącznie z leków przepisanych przez lekarza będzie niepełna.

Monitorowanie funkcji nerek

U pacjentów z podwyższonym ryzykiem przydatne są:

• kreatynina i eGFR przed zmianą leczenia;
• kontrola elektrolitów, zwłaszcza potasu;
• pomiar ciśnienia tętniczego;
• ocena masy ciała i obrzęków;
• obserwacja ilości oddawanego moczu;
• ponowna ocena po wystąpieniu odwodnienia lub włączeniu leków wpływających na hemodynamikę nerek.

Nie istnieje jeden termin kontroli odpowiedni dla wszystkich. Decyzja zależy od wyjściowej funkcji nerek, stabilności chorób przewlekłych, dawki i czasu terapii. Wzrost kreatyniny po rozpoczęciu kilku leków jednocześnie wymaga odtworzenia osi czasu. Bez tego trudno wskazać odpowiedzialny preparat.

Nie należy samodzielnie odstawiać przewlekłego leczenia kardiologicznego ani diabetologicznego bez uzgodnienia. Dotyczy to również flozyn, ACE-I, sartanów i diuretyków. W czasie ostrej choroby lekarz może zalecić czasową modyfikację wybranych leków, ale jest to decyzja kliniczna, a nie uniwersalna reguła dla każdego przypadku.

Największe ryzyko tworzy nie pojedyncza nazwa leku, lecz suma: flozyna, blokada RAAS, diuretyk, NLPZ i utrata płynów.

Flozyny nie wymagają automatycznej rezygnacji z leczenia przeciwbólowego

Nie ma podstaw do całkowitego zakazu wszystkich leków przeciwbólowych u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT2. Takie uproszczenie pomija różnice między paracetamolem, NLPZ, opioidami i lekami stosowanymi w bólu neuropatycznym.

W cukrzycy ból może mieć różną etiologię. Ból mięśniowo-szkieletowy, neuropatia obwodowa, ból stawów, kolka nerkowa, infekcja i niedokrwienie wymagają odmiennych strategii. Lek przeciwbólowy nie powinien być dobierany wyłącznie na podstawie dostępności bez recepty.

W bólu neuropatycznym typowe NLPZ często mają ograniczoną skuteczność, ponieważ mechanizm bólu nie zależy przede wszystkim od obwodowej syntezy prostaglandyn. Zwiększanie dawki nie rozwiązuje problemu, natomiast zwiększa ekspozycję nerek i przewodu pokarmowego. Konieczna jest ocena wskazań do leczenia lekami działającymi na przewodnictwo nerwowe, z uwzględnieniem eGFR i interakcji z pozostałą terapią.

W chorobie zwyrodnieniowej stawów znaczenie ma także leczenie miejscowe, fizjoterapia, redukcja obciążenia stawu i ocena wskazań do procedur. Preparat miejscowy może ograniczyć ekspozycję ogólnoustrojową, ale nie powinien być traktowany jako całkowicie obojętny u pacjenta wysokiego ryzyka.

W kolce nerkowej, bólu brzucha, bólu w klatce piersiowej lub nagłym bólu o niejasnej przyczynie najpierw trzeba ustalić rozpoznanie. Samodzielne tłumienie objawów kolejnymi dawkami NLPZ może opóźnić rozpoznanie ostrego stanu.

Co wynika z danych dotyczących flozyn

Korzyści nerkowe flozyn są dobrze udokumentowane w odpowiednich populacjach. Dotyczą między innymi spowolnienia progresji przewlekłej choroby nerek i zmniejszenia ryzyka zdarzeń związanych z niewydolnością serca. W jednym z przytoczonych wyników wykazano iloraz szans OR 0,33, z 95-procentowym przedziałem ufności 0,14–0,76, dla redukcji ryzyka konieczności dializoterapii po zabiegach z kontrastem u pacjentów przyjmujących inhibitor SGLT2.

Ten wynik nie może być interpretowany jako dowód, że flozyny chronią przed nefrotoksycznością NLPZ. Dotyczy innej sytuacji klinicznej i innego punktu końcowego. Ekstrapolacja na połączenie flozyny z ibuprofenem lub diklofenakiem byłaby błędem metodologicznym.

Podobnie nie należy przeciwstawiać sobie prostego hasła „flozyny chronią nerki” i „NLPZ uszkadzają nerki”. Oba zdania mogą być prawdziwe, ale odnoszą się do innych mechanizmów i horyzontów czasowych. Działanie nefroprotekcyjne w obserwacji wielomiesięcznej nie eliminuje ostrego ryzyka hemodynamicznego w czasie odwodnienia.

W praktyce należy rozdzielić trzy pytania:

1. Czy flozyna jest wskazana i skuteczna w danym rozpoznaniu?

2. Czy pacjent ma aktualnie prawidłową objętość wewnątrznaczyniową i stabilną funkcję nerek?

3. Czy dodanie NLPZ zmienia bilans ryzyka w konkretnej sytuacji?

Dopiero łączna odpowiedź pozwala ocenić bezpieczeństwo.

Praktyczne zasady dla pacjenta leczonego flozyną

Najbardziej użyteczny schemat postępowania jest prosty:

1. Nie łączyć samodzielnie kilku NLPZ. Ibuprofen, naproksen i diklofenak należą do jednej grupy ryzyka. Zmiana nazwy handlowej nie usuwa interakcji.

2. Sprawdzić skład preparatów złożonych. Dotyczy to leków na przeziębienie, ból i gorączkę. Dublowanie paracetamolu jest częstsze, niż wynikałoby z samej listy leków na receptę.

3. Unikać NLPZ przy odwodnieniu bez konsultacji. Wymioty, biegunka, gorączka i mała podaż płynów zmieniają ryzyko nerkowe.

4. Poinformować lekarza o flozynie przed zabiegiem, badaniem z kontrastem lub hospitalizacją. Znaczenie ma całe leczenie, nie tylko lek przeciwbólowy.

5. Kontrolować kreatyninę i eGFR, gdy zmienia się terapia. Szczególnie dotyczy to osób z przewlekłą chorobą nerek, niewydolnością serca i polipragmazją.

6. Traktować paracetamol jako preferowaną opcję w wielu typowych bólach, ale nie przekraczać dawki i nie dublować preparatów.

7. Nie zastępować diagnostyki przewlekłym samoleczeniem. Ból trwający kilka dni, nawracający albo narastający wymaga ustalenia przyczyny.

8. Nie modyfikować samodzielnie leczenia kardiologicznego i diabetologicznego. Czasowe zmiany w okresie ostrej choroby wymagają indywidualnej decyzji.

Wniosek terapeutyczny

Interakcje flozyn z lekami przeciwbólowymi mają przede wszystkim charakter nefrologiczny i hemodynamiczny. Flozyna zwiększa wydalanie glukozy, sodu i wody. NLPZ hamuje syntezę prostaglandyn i powoduje skurcz tętniczki doprowadzającej. ACE-I lub sartan zmniejsza napięcie tętniczki odprowadzającej. Diuretyk dodatkowo ogranicza objętość wewnątrznaczyniową. Odwodnienie scala te mechanizmy.

W praktyce preferuje się paracetamol, jeśli nie ma przeciwwskazań. NLPZ powinny być stosowane tylko po ocenie funkcji nerek, nawodnienia, chorób sercowo-naczyniowych i całej farmakoterapii. Działanie nefroprotekcyjne flozyn nie jest zabezpieczeniem przed ostrym uszkodzeniem nerek wywołanym przez NLPZ.

Decyzja jest farmakologiczna, nie marketingowa: mniej leków dublujących mechanizm, krótsza ekspozycja i kontrola kreatyniny ograniczają ryzyko.