Od 2008 roku Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) wymaga przeprowadzania randomizowanych badań klinicznych na dużych grupach pacjentów celem oceny szczególnie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego każdego nowego leku przeciwcukrzycowego, który ma zostać wprowadzony na rynek farmaceutyczny.
Wykazano, że stosowane leki przeciwcukrzycowe nie są bezpieczne dla układu krążenia.

Rozyglitazon, doustny lek przeciw cukrzycowy z grupy tiazolidynedionów, po 10 latach stosowania u chorych został w 2010 roku wycofany w Europie. Udowodniono, że leczenie chorych na cukrzycę rozyglitazonem powodowało istotnie częstsze występowanie zawałów serca i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Postęp cywilizacyjny prowadzi do zwiększonej zachorowalności na zaburzenia metaboliczne, otyłość i cukrzycę, ale także równolegle na choroby układu sercowo-naczyniowego.
Leki przeciwcukrzycowe muszą nie tylko skutecznie zmniejszać hiperglikemię ale także istotnie zmniejszać ryzyko udaru i zawału serca oraz innych powikłań cukrzycy. Bezpiecznie poprawiać jakość życia chorych oraz zmniejszać ryzyko przedwczesnych zgonów.

Główny Urzęd Statystyczny wykazał, że przyczyny kardiologiczne są powodem niemal 50% wszystkich zgonów w Polsce, a chorzy na cukrzycę są grupą obarczoną szczególnie dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Bezpieczeństwo kardiologiczne leków stosowanych  u chorych na cukrzyce z powiklaniami a typie makro i mikroangiopatii powinna być priorytetem
Z przeprowadzonych badań naukowych wynika, że nie wszystkie terapie stosowane w cukrzycy są bezpieczne a tylko niektóre leki mogą redukować ryzyko zgonu z przyczyn kardiologicznych.

Podstawowymi lekami do leczenia cukrzycy insulinoniezależnej z otyłością jest nadal metformina i pochodne sulfonylomocznika lub insulina.
Jednakże wprowadzono do leczenia nowe leki; flozyny, glitazony oraz leki inkretynowe, do których zalicza się inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 i analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1.

Nowe  leki przeciwcukrzycowe poszerzają możliwości terapeutyczne. Jednakże wybór farmakoterapii powinien być zindywidualizowany. Celem leczenia jest uzyskanie maksymalnej skuteczności terapeutycznej oraz zmniejszenie ryzyka zawału i udaru oraz zgonu z każdej innej przyczyny u chorych na cukrzycę.

Inhibitory transportera sodowo-glukozowego typu 2 (flozyny)

Empagliflozyna, należąca do inhibitorów SGLT-2 (transportera sodowo-glukozowego typu 2), jest prawdopodobnie lekiem bezpiecznym dla obciążonych kardiologicznie pacjentów, prawdopodobnie także lekiem przyczyniającym się do zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.
Badanie EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) oceniające bezpieczeństwo empagliflozyny w grupie osób chorujących na cukrzycę typu 2 obciążonych chorobami układu krążenia, wykazało w porównaniu z placebo istotną, bo aż 14% redukcję ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem oraz udaru niezakończonego zgonem. Obecnie przeprowadzane są badania oceniającymi bezpieczeństwo kanagliflozyny – CANVAS (CANagliflozin cardiovascular Assessment Study) oraz dapagliflozyny – DECLARE-TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on CardiovacuLAR Events), po zakończeniu których będzie można ocenić, czy korzystny efekt jest efektem całej klasy, czy tylko empagliflozyny.

Leki inkretynowe; Analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1 (analogi GLP-1)

Liksysenatyd, oceniany w badaniu ELIXA (The Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome), był bezpieczny dla układu sercowo-naczyniowego i „neutralny” w niewydolności serca, nie wykazano jednak korzystnego działania na układ krążenia w porównaniu z placebo. Liraglutyd w badaniu LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Results), charakteryzował się bezpieczeństwem sercowo-naczyniowym, zdarzenia sercowo-naczyniowe i zgon z jakiejkolwiek przyczyny występowały rzadziej niż w grupie stosującej placebo. Jednakże, czy pozbawienie chorych na cukrzycę leczenia liraglutydem było etycznie uzasadnione? Opisano także rzadsze występowanie niewydolności serca u stosujących go chorych, wynik nie był jednak istotny statystycznie.

Do grupy analogów GLP-1 należą także cząsteczki o przedłużonym działaniu, np. dotąd niezarejestrowany semaglutyd, którego bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe oceniano w badaniu SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes). Wykazano, że semaglutyd wykazywał mniejsze ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru niezakończonego zgonem w porównaniu z osobami przyjmującymi placebo. Trwają badania innych analogów GLP-1 o przedłużonym uwalnianiu, tj. EXSCEL (EXenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial) z zastosowaniem eksenatydu oraz REWIND (Researching Cardiovascular Events with Weekly Incretin in Diabetes) sprawdzające bezpieczeństwo dulaglutydu.

Leki inkretynowe; Inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (gliptyny)

Leki z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4, tzw. gliptyny, badano pod względem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. W badaniach CXAMINE (Examination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN versus standard of carE in patients with type 2 diabetes mellitus and acute coronary syndrome) dla alogliptyny, SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Record in Patients with Diabetes Mellitus – Trombolysis in Myocardial Infartion 53) dla saksagliptyny, TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) dla sytagliptyny. Wykazano, że są one bezpieczne dla chorych na cukrzycę o dużym ryzyku sercowo-naczyniowym, jednakże nie wykazano redukcji ryzyka zgonu. Udowodniono zwiększoną częstość występowania niewydolności zastoinowej serca u chorych na cukrzycę leczonych gliptynami.

Stosowanie saksagliptyny zwiększało istotnie częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca, alogliptyna zwiększała nieistotnie statystycznie, częstość hospitalizacji, natomiast w przypadku wildagliptyny VIVID (Vildagliptin in Ventricular Dysfunction Diabetes) nie obserwowano częstszych hospitalizacji. W grupie chorych leczonych wildagliptyną występowało zwiększone ryzyko zgonów w porównaniu z chorymi otrzymującymi placebo.

W przeprowadzonych metaanalizach stwierdzono, że stosowanie tych leków może powodować aż o 25% częstość hospitalizacji z powodu niewydolności zastoinowej serca, oraz w metaanalizach z alogliptyną, sytagliptyną i saksagliptyną, w których nie stwierdzono istotności statystycznej.
Niezakończono jeszcze badania CAROLINA (CARdiovascular Outcome Trial of LINAgliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes) poświęcone linagliptynie.

Glitazony

Badanie PRO-active (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) przeprowadzono na jedynym dostępnym na rynku farmaceutycznym tiazolidynedionu, pioglitazonu, (rozyglitazon wykreślono z rejestru) nie wykazało zwiększonego ryzyka w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych.
Stwierdzono, że terapia pioglitazonem powoduje redukcję całkowitej śmiertelności, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru oraz nieistotne statystycznie zmniejszenie ryzyka choroby wieńcowej i choroby naczyń obwodowych.
Należy podkreślić, że w badaniu obserwowano zwiększenie częstości występowania niewydolności zastoinowej serca bez wpływu na zwiększenie śmiertelności, a niewydolność serca pozostaje przeciwwskazaniem do stosowania tego leku.

Leczenie chorych na cukrzycę insulino niezależna typ 2 powinno być wielokierunkowe i zindywidualizowane czyli „szyte na miarę”, a nowo wprowadzone leki przeciwcukrzycowe o potwierdzonym bezpieczeństwie sercowo-naczyniowym mogą powodować, że „strój” ten bę∂zie pomocny w bezpiecznej redukcji ryzyka zgonów.
W Polsce zastosowanie nowatorskich metod leczenia i  farmakoterapii nie zawsze jest możliwe z powodu braku refundacji leków nowych generacji dla chorych na cukrzycę. Chorzy nie stosują  sie  także do zaleceń lekarskich (zjawisko nono-compliance) nie przestrzegają diety cukrzycowej preferując złe nawyki żywieniowe, oraz nie wykazują wystarczającej aktywności fizycznej.

Opracowano: Medycyna Praktyczna online, 14 lipiec 2017

Piśmiennictwo:
1. Ampudia-Blasco F.J. Romera I., Arino B., Gomis R.: Following the results of the EMPA-REG OUTCOME trial with empagliflozin, is it possible to speak of a class effect? Int. J. Gen. Med. 2017; 10: 23–26
2. Bhatt D.L., Cavender M.A.: Do dipeptidyl peptidase-4 inhibitors increase the risk of heart failure? JACC Heart Fail. 2014; 2: 583–585
3. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. i wsp.: Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–1289
4. Holman R.R., Sourij H., Califf R.M.: Cardiovascular outcome trials of glucose-lowering drugs or strategies in type 2 diabetes. Lancet 2014; 383: 2008–2017
5. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A., i wsp.: Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 1834–1844
6. Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. i wsp.: Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 311–322
7. Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. i wsp.: Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2247–2257